Интересно

Тело наносит ответный удар: что такое иммунотерапия рака?

В 2018-ом году Нобелевскую премию в области физиологии и медицины присудили Джеймсу Эллисону из Онкологического центра в Техасском университете в Хьюстоне и Тасуку Хондзё из Киотского университета за работу, которая «установила совершенно новый принцип терапии рака». Каждый из них независимо обнаружил, что наша иммунная система не может атаковать опухоли из-за белков, которые действуют на нее как «тормоза». Освобождение этих «тормозов» (или «тормозных рецепторов») позволяет нашему организму бороться с раком.

Идея о том, что наши естественные защитные механизмы могут быть мобилизованы против опухолей, уходит в прошлое на более чем столетие. Все началось со случая молодой женщины по имени Элизабет Дэшилл. В 1890 году Дэшилл, которой тогда было семнадцать лет, обратился за консультацией к манхэттенскому хирургу Уильяму Коли с жалобами на болезненно опухшую руку. После нескольких недель консервативного лечения Коли прооперировал ее руку и обнаружил, что ее кости поражены саркомой — раком соединительной ткани. Он пытался побороть рак, ампутировав руку Дэшилл чуть ниже локтя, но вскоре признаки появились на шее и животе. Несколько месяцев спустя она умерла дома, Коли находился у ее постели.

Смерть Дэшилл оказала глубокое эмоциональное воздействие на молодого хирурга. Он начал просматривать записи врачей Нью-Йоркской больницы в поисках случаев лечения саркомы, принесших лучшие результаты. Один успешный случай выделялся на фоне ожидаемых смертей: Фред Стейн, иммигрант-маляр, перенес несколько операций из-за саркомы, которая быстро распространялась на его шею. Его случай был назван хирургом «абсолютно безнадежным». Затем у Стейна развилась бактериальная инфекция в области опухоли. В то время антибиотиков не существовало, но его собственные лейкоциты были способны уничтожить бактерии. После этого рак пошел на спад и, в конечном итоге, исчез.

Этот ошеломляющий результат побудил Коли искать способ, как заставить тело бороться с опухолями. Очевидно, вслед за Стейном. Хирург сначала прививал раковых больных так называемым «доброкачественным гноем», содержимым бактериальных абсцессов, а затем и самими бактериями. Хотя Коли задокументировал единичные случаи уменьшения опухолей, он так и не нашел воспроизводимого способа лечения рака путем стимулирования естественной иммунной защиты пациента.

В последующие десятилетия лечение рака в основном состояло из хирургического вмешательства по удалению опухолей, облучения и химиотерапии. Однако были моменты, когда казалось, что мечта Коли осуществится. Исследователи, изучающие иммунную систему, обнаружили белки интерферон и интерлейкин-2; Первоначально каждый из них был назван многообещающим методом лечения, основанным на поражающих эффектах уменьшения опухолей у грызунов. Но оба так и не смогли продемонстрировать убедительные преимущества при лечении рака у людей.

Эти неудачи не остановили Джеймса Эллисона, молодого ученого из маленького городка Алис, штат Техас. Игнорируя советы наставников не ввязываться в безнадежное изучение связи иммунной системы и рака, он увлекся информацией о белке CTLA4. Предполагалась, что он стимулиреет иммунные клетки, но Эллисон пришел к противоположному выводу: CTLA4 – скорей тормоз, чем газ. В серии экспериментов на мышах он показал, что отпустив «тормоз» CTLA4, иммунная система грызунов атакует и уничтожает опухоль. Тем временем, независимо от Эллисона, японский ученый Тасуку Хондзё открыл другой белок, PD-1, доказав, что он также является тормозом для иммунных клеток.

В 2004 первые испытания веществ, которые «отпускают иммунные тормоза», были проведены на людях и признаны неудачными. Дело в том, что когда пациенты получают химиотерапию или облучение, их лечение считают успешным, если опухоли уменьшаются в размере, как минимум, на 50 процентов. По времени такое уменьшение происходит за период от недель до нескольких месяцев. Пациенты с метастазирующе меланомой, получавшие блокаторы CTLA-4 не увидели такого результата напотяжение месяцев. Неудача подтверждала разницу между иммунной системой грызунов и людей. Компания, производившая потенциальный блокатор, отказалась от этой затеи.

За успешную иммунотерапию против рака приходиться платить свою цену: она часто вызывает побочные эффекты, так как «спущенная с привязи» иммунная система атакует не только клетки опухоли, но и здоровые ткани. 

Но клиницисты, столкнувшиеся с провалом испытаний, заметили, что через много месяцев после терапии опухоли либо переставали расти либо уменьшались. Вместо того, чтобы оценивать эффективность спустя короткий период времени, как это делали радиологи и химиотерапевты, исследователи оценивали выживаемость пациентов спустя годы.

В 2010-ом результаты исследования были представлены на главной встрече, посвященной вопросам рака: четверть пациентов с обширной меланомой, пролеченных с помощью блокаторов, продолжали жить спустя два года, тогда как доктора давали им не более семи месяцев.

Один из наиболее впечатляющий успех этого способа лечения демонстрирует случай президента Джимми Картера. Летом 2015 ему диагностировали меланому с метастазами в печень и мозг. Стандартные облучение и химиотерапия делали его прогнозы на жизнь ничтожными – от недель до нескольких месяцев. Картер получал новый PD-1 блокатор и остался в живых еще 4 года. Метастазирующая мелонома, ранее относившаяся к инкурабельным видам рака, поддалась иммунотерапии.

Клинические испытания блокатара в лечении рака легких, лимфомы Ходжкина, рака крови, клеточной карциномы Меркеля и других видов показали стремительные ремиссии и увеличили шансы некоторых пациентов на выздоровление.

«Ваша иммунная система – не оружие для ведение войны. Это механизм поддержания мира, больше всего старающийся сохранить гармонию. Не только потому, организм не хочет повредить собственные ткани, но еще и потому, что мы населены множеством организмов – миллиарды бактерий живут в нашем кишечнике».

За успешную иммунотерапию против рака приходиться платить свою цену: она часто вызывает побочные эффекты, так как «спущенная с привязи» иммунная система атакует не только клетки опухоли, но и здоровые ткани. Пациенты могут страдать от сильных воспалительных процессов в суставах и на коже, щитовидной железе и половых железах. К тому же стоимость такой терапии обычно более $100 000 в год. Работа Эллисона и Хондзё вдохновила Мэтта Ритчела написать «Изящную защиту». Обладатель Пулитцеровской премии взялся за ручку в надежде на хэппи-энд для своего друга детства, Джейсона Гринштейна, которому диагностировали лимфому Ходжкина. Также в книге появляются другие герои – Мэредит Брэнском, предпринимательница, страдающая волчанкой, Боб Хофф, бывший государственный адвокат с ВИЧ, чья иммунная система подавила вирус и другие. Каждый из описанных клинических случаев ставит фундаментальные вопросы в иммунологии. Почему организм Гринштейна не распознал лимфому как опасность и не победил ее? Почему иммунитет других пациентов справился с этой задачей? Как Хофф смог сдерживать ВИЧ без антиретровирусной терапии?

Чтобы ответить на эти вопросы автор сначала объясняет читателю, как работает иммунная система. Он рассказывает, для чего нужны иммунные клетки – T-лимфоциты, макрофаги и дендритные клетки, определяя различие между ними и чужеродными образованиями. После объясняет, как патогены вызывают иммунный отклик, заставляя иммунные клетки защищать организм. Автор уделяет внимание возникновению антител и делится новыми открытиями о микрофлоре кишечника и ее влиянии на иммунитет.

Отчасти лимфома Ходжкина и другие виды рака маскируются, обманывая T-клетки, которые обычно помогают устранять мутации. 

«Метафора войны – это заблуждение…Ваша иммунная система – не оружие для ведение войны. Это механизм поддержания мира, больше всего старающийся сохранить гармонию. Не только потому, организм не хочет повредить собственные ткани, но еще и потому, что мы населены множеством организмов – миллиарды бактерий живут в нашем кишечнике».

Головоломка, загаданная раком: как опухоли, отличающиеся от здоровых тканей могут ускользнуть от зоркого глаза иммунки? Ритчел отвечает на этот вопрос. «Последние два десятилетия в иммунологии научили нас тому, что иммунная система может быть одурачена. Иногда болезнь пускает корни, распространяется и заставляет иммунитет думать, что она не так уж и плоха, вводя защитные системы организма в заблуждение». Автор берет интервью у онкологов, которые считают, что раковые клетки могут восприниматься организмом, как здоровые.

Отчасти лимфома Ходжкина и другие виды рака маскируются, обманывая T-клетки, которые обычно помогают устранять мутации. Они посылают Т-клеткам сигнал не об устранении чужеродного, а о саморазрушении. В то же время, когда иммунная система получила сигнал, что раковые клетки – «свои», она начинает защищать их.

Даниэл Дэвис, профессор иммунологии в университете Манчестера отмечает: «Это только начало. Сейчас мы знаем о двадцати других блокаторах, помимо CTLA-4 и PD-1. Большинство из них «выключают» специфические типы иммунных клеток. Мы должны изучить в лабораторных условиях, каким образом влияние на блокаторы будет терапевтировать отдельные виды рака.Сейчас невозможно предсказать, на какие типы рака повлияет то, что мы «разблокируем» те или иные виды иммунных клеток. Система слишком сложна, а наше понимание черезчур поверхностно».

Также необходимо определить, кому именно подходит использование CTLA-4 и PD-1 в терапии, учитывая побочные эффекты. Важно идентифицировать, какие именно блокирующие рецепторы расположены на поверхности иммунных клеток пациента, а также понять, активирует ли данный вид рака блокаторы. Эта задача – не из легких. Во-первых, блокаторы динамичны по себе, во-вторых их активность может меняться под воздействием лечения: пока один блокатор сдасться в результате применения подавляющей его терапии, рак может активировать другой блокатор. В дополнение к этому, существует биологическая вариативность среди раковых клеток даже у одного пациента.

«Одна единственная опухоль иногда является не одним заболеванием, а множеством с миллионами раковых клеток, которые слегка отличаются. Мы до сих пор не знаем, на что следует направлять атаку».

Перевод статьи «The Body Strikes Back» («The New York Review of Books»)